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Nach seinem Rückzug aus aktiven Einsätzen plant Ethan Hunt (Tom Cruise) die Hochzeit mit seiner Freundin Julia (Michelle Monaghan). Doch seine Schülerin Lindsey (Keri Russell), die man sie auf den Waffenhändler Owen Davian (Philip Seymour Hoffman) angesetzt hatte, wird entführt. Hunt stellt ein Team zusammen mit seinem Partner aus früheren Einsätzen, Luther Stickell (Ving Rhames), Declan (Jonathan Rhys-Meyers) und Zhen (Maggie Q). Sie machen im römischen Vatikan Jagd auf den Händler und schnappen ihn samt geheimnisvollem Koffer. Davian allerdings hat Julia gekidnappt, und Hunt hat nun 48 Stunden Zeit, den Koffer zu besorgen...
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