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Ende des 19. Jahrhunderts: Van Helsing (Hugh Jackman), der größte Vampirjäger aller Zeiten, bricht zu einer düsteren Jagd nach Osteuropa auf, denn er hat ihnen den Kampf angesagt: Dracula (Richard Roxburgh), Frankensteins Monster (Shuler Hensley) und der Wolf Man (Will Kemp) kehren aus der Dunkelheit zurück. Tochter Anna (Kate Beckinsale) begleitet den unerschrockenen Wissenschaftler. An seinem Ziel angekommen, findet sich Van Helsing mit einem 400 Jahre alten Fluch konfrontiert, der seine Fähigkeiten auf eine harte Probe stellt. Und er muß nicht lange warten, bis sich die unheilvollen Nachtgestalten zum atemberaubenden Duell stellen...
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